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中藥治療性早熟的用藥規律研究

時間:2020-04-01 來源:廣州中醫藥大學學報 作者:李康健,王璋,周期,許 本文字數:6665字

  摘    要: 檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫及重慶維普全文數據(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)和PubMed數據庫中有關中藥治療性早熟的文獻,采用頻次統計、關聯規則分析和聚類分析等數據挖掘方法對治療性早熟藥物的功效、性味歸經和組方規律進行分析。結果顯示共納入符合標準的復方63首,涉及藥物93味,使用頻率≥50%的藥物共7味,依次為知母、生地黃、黃柏、牡丹皮、柴胡、夏枯草、茯苓;頻次居前5的藥物類別依次為清熱藥、補虛藥、利水滲濕藥、理氣藥和化痰止咳平喘藥;藥性以寒、平為主,藥味以甘為首,歸經以肝經為要;關聯規則分析常見的組合是知母—黃柏、知母—生地黃—黃柏、知母—牡丹皮—黃柏;對高頻藥物進行系統聚類分析后得到5個聚類新方。結果提示治療性早熟的中藥用藥以清熱、滋陰、涼血藥為主,同時輔以疏肝理氣、化痰散結藥。

  關鍵詞: 性早熟; 用藥規律; 清熱; 滋陰; 涼血; 知母; 生地黃; 黃柏; 牡丹皮; 數據挖掘;

  Abstract: The articles about the treatment of precocious puberty with traditional Chinese medicine were collected from China National Knowledge Infrastructure(CNKI), Wanfang database, Chongqing VIP database, China Biomedical Literature Database(CBM)and Pubmed database,and then the frequency analysis,cluster analysis and association rule analysis were adopted for the exploration of the therapeutic action, properties, taste,meridian tropism and compatibility regularity of TCM of the included prescriptions. The results showed that a total of 63 prescriptions and 93 herbs were included. The top 7 herbs with medication frequency being or over 50% were Rhizoma Anemarrhenae, Radix Rehmanniae, Cortex Phellodendri, Cortex Moutan, Radix Bupleuri, Spica Prunellae,and Poria. The top 5 herbal categories were herbs for clearing heat,herbs for tonifying deficiency,herbs for inducing diuresis and draining dampness, herbs for regulating qi, and herbs for resolving phlegm,easing cough and relieving asthma. The properties, taste, and meridian tropism of the included herbs were characterized by cold and mild herbs with sweet taste and meridian tropism to liver meridian. The results of association rule analysis showed that commonly-used herbal combinations were Rhizoma Anemarrhenae-Cortex Phellodendri,Rhizoma Anemarrhenae-Radix Rehmanniae-Cortex Phellodendri,and Rhizoma AnemarrhenaeCortex Moutan-Cortex Phellodendri. Five new candidate prescriptions were obtained after the cluster analysis. The results indicated that the treatment for sexual precocity was based on the principles of clearing heat,nourishing yin and cooling blood,and was assisted with the herbs for dispersing stagnated liver qi to relieve depression and with the herbs for resolving phlegm and dissipating masses.

  Keyword: sexual precocity; medication regularity; clearing heat; nourishing yin; cooling blood; Rhizoma Anemarrhenae; Radix Rehmanniae; Cortex Phellodendri; Cortex Moutan; data mining;

  性早熟(sexual precocity,SP)是指女孩在8歲前、男孩在9歲前,提前出現第二性征的一種內分泌異常性疾病。據其發病機制可分為中樞性、外周性和部分性性早熟,其中以下丘腦—垂體—性腺軸(HPGA)提前啟動的中樞性性早熟最為多見。目前該病呈逐年上升的趨勢[1],其中女孩的發病率約為1/5 000,是男孩的5~10倍[2,3]。治療SP的目標在于抑制血清黃體生成素分泌,控制性腺的發育,使性激素恢復至青春期前水平;延緩骨骺的過快成熟,改善最終成人期身高[4]。促性腺素釋放激素類似物(GnRHa)是治療中樞性性早熟的一線藥物,但因價格昂貴,且易產生不良反應,限制了其使用范圍。中藥治療性早熟安全有效[5],但目前中醫藥對該病的研究以小樣本或個人經驗為主,缺乏大規模的客觀研究;或雖有中藥治療性早熟用藥規律的研究,但研究內容較單一[6,7,8]。本研究通過搜集中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、重慶維普全文數據(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)和PubMed數據庫中有關中藥治療性早熟的文章,在分析所用中藥的頻次外,還通過性味歸經頻次分析、關聯規則分析、聚類分析等數據挖掘技術,對中藥治療性早熟的用藥規律進行深入的挖掘,以期為中醫藥臨床治療性早熟提供客觀的參考依據。

  1 、資料與方法

  1.1 、文獻檢索

  以主題詞=“性早熟”“性發育異常”“sexual precocity”and全文=“中醫”,計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫及重慶維普全文數據(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)和PubMed數據庫從各庫建庫時間至2019年4月收錄的文獻。
 

中藥治療性早熟的用藥規律研究
 

  1.2、 文獻納入標準

  納入采用中藥治療性早熟的臨床研究類文獻。納入文獻的具體要求如下:(1)性早熟診斷明確;(2)觀察組采用單純中藥復方治療(包括湯劑、丸劑、顆粒劑、膏方),或配合西藥或非藥物(非中藥復方治療必須與對照組相同)治療,且觀察組療效要比對照組(采用西藥或非中藥復方治療)療效好;(3)臨床病例大于30例,療效評價總有效率≥75%或采取其他療效指標(如骨齡、乳房發育、陰道分泌物等),經統計方法證明有效;(4)同一文獻中對不同證型辨證治療的中藥復方,按不同方劑選取。

  1.3、 文獻排除標準

  排除以下文獻:(1)只有方名,無具體藥味,藥味不完整;(2)中藥復方療效不確切,或聯合西藥、針灸推拿等其他模式而缺乏對照組的文獻;(3)重復發表的文獻;(4)文獻涉及同一中藥復方,方名相同或不同,但藥物完全一致者,只取1篇;(5)綜述、個案報道、動物實驗研究。

  1.4、 文獻數據的篩選及規范化處理

  中藥復方篩選、提取均由2位研究者完成,有疑問的文獻,由2名及以上的研究者討論解決。采用Excel 2016建立中藥復方藥物數據庫,包括編號、作者、方名(無方名則以自擬方1、自擬方2等代替)、證型、治法、藥名、四氣五味、歸經等信息。

  以《中藥學》[9]為標準,《中華人民共和國藥典》[10]和《中華本草》[11]為補充,對中藥名稱、功效分類和性味歸經進行規范化處理。數據規范化處理包括:統一規范藥名,如將“龜板”統一為“龜甲”;同一中藥,不同中藥炮制方法,性能有較大差異者分別錄入,如生地黃、熟地黃等;同一中藥炮制方法,藥物作用部位不一樣,但功能差異不大者,按同一藥物處理,計為1味,如:瓜蔞、瓜蔞皮。數據量化:將每味中藥頻數及對應的性味、歸經、功效采用二值量化處理,藥物按“有=1,無=0”賦值;凡一藥歸數經、入數味者分別統計。

  1.5 、統計分析

  應用統計軟件SPSS 20.0對數據進行分析:對單味中藥及其性味歸經、功效進行頻次統計分析;對使用頻次>10次的高頻中藥進行系統聚類分析。采用SPSS Modeler 18的Apriori模塊對藥物進行關聯規則分析。

  2 、結果

  2.1、 文獻檢索結果

  本研究共檢索到相關文獻452篇,最終納入59篇,整理得到63首中藥復方,含中藥93味。文獻篩選流程見圖1。

  圖1 文獻篩選流程圖
圖1 文獻篩選流程圖

  Figure 1 Flow chart for literature screening

  2.2、 高頻藥物分析

  用藥頻次>10次的中藥共有23味。用藥頻率>20%的高頻藥物共19味,其中頻率≥50%者共7味,依次為知母、生地黃、黃柏、牡丹皮、柴胡、夏枯草、茯苓。結果見表1。2.2藥物功效歸類分析93味中藥可歸為清熱藥、補虛藥、理氣藥、活血化痰藥、化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥等12類。各類藥物使用頻次居于前5位的藥物類別依次為清熱藥、補虛藥、利水滲濕藥、理氣藥和化痰止咳平喘藥,累積頻率達82.06%。清熱藥居于首位,且以清熱瀉火、清熱涼血和清熱燥濕為主。結果見表2。

  2.3、 藥物的性味歸經分析

  93味中藥共涉及6種藥性,以寒、平為主,微寒、溫次之,無熱性或大熱之藥物。結果見表3。1種中藥可有多種藥味和歸經,但有主次之分,第一藥味和歸經為基本屬性,起主要作用。共涉及10種藥味,第一藥味頻次和總頻次均以甘味最多,其次為苦、辛、咸(表4)。所用中藥的第一歸經涉及7條經脈,并以肝經為主,其次是肺、脾經;腎經作為第一歸經雖少,但總歸經頻次只略低于肺、脾經。結果見表5。

  2.4、藥物關聯規則分析

  設置支持度≥20%(藥物組合在總復方中出現的概率),置信度≥80%,共得到116種藥物組合,其中支持度≥30%的規則有16種(表6)。置信度高而支持度低的藥物組合是中醫復方關聯分析中具有特色和值得關注的數據挖掘結果,在藥對挖掘方面的意義較支持度大[12]。設置置信度=100%后可得到12種藥物組合(表7),雖然支持度不及表6,但置信度高,表明藥物組合相對固定、可靠。

  2.5 、高頻中藥聚類分析

  對使用頻次>10次的23味高頻中藥進行聚類分析,共得到5個新方,結果見表8。

  2.6、 常見癥狀的用藥分析

  統計發現性早熟患者的癥狀以陰道分泌物增多、陰道出血、乳房脹痛和乳房硬結四者常見,藥物選擇以辨證論治為原則,結果見表9。

  3 、討論

  3.1 、高頻藥物的功效分類分析

  按功效分類,用于治療性早熟的居前5位的藥物類別依次為:清熱藥(清熱瀉火藥:知母、夏枯草;清熱涼血藥:生地黃、牡丹皮;清熱燥濕藥:黃柏)、補虛藥(補氣藥:山藥、甘草;補陰藥:龜甲、鱉甲;補血藥:白芍、當歸、熟地)、利水滲濕藥(茯苓、澤瀉)、理氣藥(陳皮、香附、橘核)和化痰止咳平喘藥(半夏、浙貝、海藻、瓜蔞)。清熱類藥居于功效分類的首位,此類藥物功效除清熱瀉火外,尚具涼血滋陰除骨蒸之效,如知母、黃柏滋陰除骨蒸,生地黃清熱涼血、養陰生津等,這與劉志偉等[12]的報道基本一致。由此可見,眾醫家治療性早熟以清熱瀉火、滋陰涼血為治則,切合性早熟陰虛火旺的病機。補虛藥中補陰藥龜甲、鱉甲滋陰潛陽,退熱除蒸;補血藥白芍可養血斂陰,當歸養血和血,熟地黃養血滋陰,均起加強滋陰斂陽之力。

  表1 63首復方中頻次>10次的中藥分布
表1 63首復方中頻次>10次的中藥分布

  表2 93味中藥的功效分類及其使用頻次
表2 93味中藥的功效分類及其使用頻次

  注:味數=同功效所含藥味數;頻次=同類藥物中單味藥出現頻次之和;頻率=某類藥物頻次/總頻次(714次)×100%

  表3 93味中藥的藥性頻次與頻率
表3 93味中藥的藥性頻次與頻率

  表4 93味中藥的藥味頻次與頻率
表4 93味中藥的藥味頻次與頻率

  表5 93味中藥的歸經與頻次
表5 93味中藥的歸經與頻次

  利水滲濕藥、理氣藥、化痰止咳藥為治療性早熟的增效藥物,主要針對性早熟發展過程中出現的各種癥狀。如表9所示,乳房脹痛責之肝郁氣滯,用香附、陳皮、柴胡等疏肝理氣;乳房結節責之痰凝結聚,用橘核、夏枯草、浙貝母等化痰散結;陰道分泌物多,責之下焦有濕熱,用澤瀉、車前子等清熱利濕;陰道流血者,責之血熱迫血妄行,用墨旱蓮、茜草等涼血止血。故性早熟除陰虛火旺之本外,尚亦有肝郁痰結濕聚之標。臨床治療除了采用清熱瀉火、涼血滋陰為法外,尚需根據相應癥狀,佐入疏肝解郁、化痰散結、清熱利濕之品。

  3.2、 高頻藥物的性味歸經分析

  性早熟使用高頻藥物藥性頻次依次為寒、平、微寒、溫。微寒亦屬寒性,若將微寒并于寒,則以寒(48.39%)、平(22.58%)為主。據“熱者寒之”的中醫治療原則反推其病機,可見性早熟應責之陽熱有余;平性可兼寒、熱之性,使用平性藥物,取其“和合調平”,可防過寒傷陽[13]。大熱之藥物易助火燔灼,耗傷陰津,故63首復方無一使用大熱之藥。藥味以甘(31.08%)居多,苦(25.00%)、辛(19.59%)、咸(9.46%)次之。甘能補、能和,意為甘味藥具有補益和調及陰陽的作用,結合高頻藥物,補益以補陰為主,如生地黃、熟地黃、鱉甲、龜甲等能滋補肝腎之陰。苦能泄、能燥、能堅,意為苦味藥物多可清熱瀉火、通泄大便和瀉火存陰,其清熱瀉火存陰契合性早熟的治療原則。第一歸經頻次和總歸經頻次均以肝經為主,肺、脾經次之。此外總歸經頻次中歸腎經只略低于肺、脾經,臨床醫家故認為腎陰不足,陰不斂陽亦為性早熟發病之機[14]。結合高頻藥物及肝、脾、肺、腎經之特性,入肝經之藥多為疏肝瀉火、滋陰潛陽、化痰散結之品;入脾臟之藥多具甘味,多能養陰生津。入肺經之藥,此處多作化痰散結之用;入腎經之藥,多能滋水涵木。故治療本病,清熱瀉火、滋陰涼血可選入肝、腎、脾經之藥,化痰散結可選入肝、肺經之藥。

  表6 63首復方的核心藥物關聯規則分析結果(支持度≥30%,置信度≥80%)
表6 63首復方的核心藥物關聯規則分析結果(支持度≥30%,置信度≥80%)

  表7 63首復方的核心藥物關聯規則分析結果(支持度≥30%,置信度=100%)
表7 63首復方的核心藥物關聯規則分析結果(支持度≥30%,置信度=100%)

  表8 聚類分析后得到新方的組成、主治及功效
表8 聚類分析后得到新方的組成、主治及功效

  表9 性早熟常見癥狀的用藥分析
表9 性早熟常見癥狀的用藥分析

  3.3、 藥物關聯規則分析

  關聯規則主要涉及兩個閾值:支持度和置信度。支持度是指某規則出現的概率,置信度是指該規則之間的密切度。在此分別指藥物組合出現的頻次及藥物組合之間的強度。通過數據挖掘,得到治療該病的常見藥物組合(或藥對):知母—黃柏、知母—生地黃—黃柏、知母—牡丹皮—黃柏可清熱滋陰,涼血除蒸;白芍—柴胡養血柔肝,疏肝解郁;其他藥物組合大部分具有清熱滋陰、涼血除蒸之功效。在置信度為100%時,后項以知母為主,提示知母為治療性早熟的核心藥物;前項以黃柏、牡丹皮、生地黃、茯苓、澤瀉、白芍、龜甲、夏枯草為主,與常用藥物相符合。對前后項藥物的分析結果顯示,大部分藥物為知柏地黃丸之組成藥,可見治療該病多以知柏地黃丸為主方加減。王琰華等[15]在研究中亦發現知柏地黃丸能降低血清黃體生成激素(LH)、促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)的含量。

  3.4、 高頻中藥的系統聚類分析

  聚類分析是根據事物的相似性將其分為幾類,主要是對相似事物進行聚類,找出隱藏的特點。在中醫學研究領域,采用系統聚類分析可確定常見的證型及藥物配伍。根據系統聚類分析,可得到5個聚類新方,F1為六味地黃丸加減,治療肝腎陰虛證;F2中的黃芩與梔子清中上焦之火,銀柴胡清熱涼血,且能除骨蒸,3藥共奏清火涼血除蒸之效;F3鱉甲滋陰清熱、軟堅散結,玄參清熱瀉火、滋陰涼血,龍膽草清瀉肝火,麥芽可疏肝消脹,合用可疏肝瀉火,滋陰涼血;F4偏于疏肝行氣解郁;F5滋陰瀉火,合F1則為知柏地黃丸加減,用于陰虛火旺證。5個聚類新方的配伍,除F4為疏肝行氣解郁為主外,其他均以滋陰涼血、清熱瀉火為治療法則,由此可推知性早熟以肝腎陰虛為本,陽熱亢奮、肝郁氣結為標;用藥以清熱、滋陰、涼血藥為主,同時輔以疏肝理氣、化痰散結藥,標本兼治,最終達到陰陽平衡,陰平陽秘。

  綜上所述,本研究通過數據挖掘技術將中藥治療性早熟的辨證用藥規律的隱性知識顯性化,發現性早熟的中藥用藥以清熱瀉火、滋陰涼血為法,兼以疏肝理氣、化痰散結;常用中藥為清熱藥、補陰藥,輔以理氣藥、化痰散結藥;藥物歸經主要歸肝經。但因納入文獻的實驗設計存在較大差異,癥狀、證型、藥物之間的關系未能很好地體現,故數據挖掘結果需待進一步的臨床驗證。中醫治病注重因人、因時、因地制宜,不同體質、不同時間、不同地域對辨證、選方用藥可能存在影響,而目前尚缺乏相關方面的研究,故今后的臨床研究設計需納入此類因素,以提高用藥的準確度。

  參考文獻

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