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急性腦卒中應用阿托伐他汀的預后風險探討

時間:2020-03-30 來源:當代醫學 作者:宜晶晶,曾軍燕,趙雄飛 本文字數:7482字

  摘    要: 目的 探討阿托伐他汀降低急性腦梗死出血轉化后癲癇發作的風險。方法 選取2012年1月至2017年1月在延安大學威陽醫院收治的首發急性腦梗死后出血轉化的患者660例,按照是否應用阿托伐他汀鈣膠囊及其劑量分為4組,0 mg/d組(未應用組)、10 mg/d組、20 mg/d組、40 mg/d組,各165例。比較發病后2年各組卒中后癲癇發生率、發作類型及用藥安全性。結果 未應用組發生癲癇12例(7.2%),10 mg/d組9例(5.4%),20 mg/d組5例(3.0%),40 mg/d組2例(1.2%),差異具有統計學意義(P<0.05)。各組癥狀性腦出血量増加及腦水腫加重、肝腎功明顯異常、肌酶明顯異常發生率比較差異無統計學意義,且各組均未發生致死性腦出血量增加。結論 在卒中發病24 h內應用阿托伐他汀可以降低急性腦梗死出血轉化后癲癇發作的風險,在一定范圍內(0~40 mg/d),隨著阿托伐他汀鈣劑量的增加,卒中后癲癇發生率降低,且各不同劑量均相對安全。

  關鍵詞: 急性腦梗死后出血轉化; 卒中后癲癇發作; 阿托伐他汀;

  Abstract: Objective To explore the effect of Atto vastatin on the risk of epilepsy after acute cerebral infarction hemorrhage transformation.Methods According to whether or not to use Atto vastatin calcium capsule and its dosage,660 patients who were treated in Xianyang Hospital of Yan' an University from January 2012 to January 2017 were divided into four groups:0 mg/d group(non-application group),10 mg/d group,20 mg/d group and 40 mg/d group,with 165 cases in each group.The incidence,seizure type and drug safety of post-stroke epilepsy in each group were compared 2 years after onset.Results 12 cases of non-application group(7.2%),9 cases of 10 mg/d(5.4%),5 cases of 20 mg/d(3.0%) and 2 cases of40 mg/d(1.2%).The difference was statistically significant(P<0 05).There was no significant difference in the amount of symptomatic cerebral hemorrhage,the aggravation of brain edema,the obvious abnormality of liver and kidney function and the abnormal incidence of muscle enzyme in each group,and there was no increase in the amount of fatal cerebral hemorrhage in each group.Conclusion The use of Atto vastatin within 24 hours of stroke can reduce the risk of epilepsy after acute cerebral infarction.Within a certain range(0-40 mg/d),with the increase of the dose of statins,the incidence of post-stroke epilepsy decreased,and different doses were relatively safe.

  Keyword: Hemorrhage after acute cerebral infarction into epileptic; Seizures after stroke; Atto vastatin;

  腦卒中、缺血性心臟病與惡性腫瘤為大多數國家的三大致死性疾病,其高發病率、高死亡率、高致殘率、高復發率給社會、家庭帶來沉重的負擔[1]。其中腦梗死(缺血性腦卒中)占70%,急性腦梗死后出血轉化是急性腦梗死后缺血區血管重新恢復血流灌注后導致的出血,是急性腦梗死自然病程的一部分,也是改善血流療法的常見并發癥,其不僅與腦梗死預后不良相關,也是上述有效療法明顯使用不足的重要原因[2],腦卒中后,腦組織發生出血,導致形成的血腫周圍腦組織缺血缺氧、低糖,導致代謝紊亂刺激神經元引發癇性放電;卒中后膠質細胞增生、瘢痕形成、腦組織粘連等導致神經元異常放電等均可引起癲癇發作。

  卒中后癲癇發作等并發癥,為該病的治療及預防增加了難度和成本,且降低了患者的生活質量。他汀類藥物已經成為治療腦梗死的主要用藥,但是對急性腦梗死出血轉化后癲癇發作的作用報道較少。周東[3]研究發現他汀藥物的使用與卒中后早發型癲癇發作風險降低有關,而與卒中后晚發型癲癇發作無顯著相關性,但是其研究中沒有統一他汀類藥物的種類。而Motika[4]認為只有少數患者會發展至卒中后癲癇,難以鑒定他汀類藥物與預防癲癇的直接因果聯系,且他汀類藥物類型與劑量不一,建議采用大樣本隨機雙盲試驗來提高論證可信度。付鳳霞[5]研究發現用立普妥(阿托伐他河)預處理能有效降低K+誘導的癲癇發作活動、海馬神經元死亡、單核細胞浸潤和促炎基因表達,所以,本研究旨在探討阿托伐他汀降低急性腦梗死出血轉化后發作的風險。
 

急性腦卒中應用阿托伐他汀的預后風險探討
 

  1、 資料與方法

  1.1 、臨床資料

  選取2012年1月至2017年1月在延安大學咸陽醫院收治的首發急性腦梗死后出血轉化且既往無癲癇病史及癲癇發作史的患者660例,所有符合入組標準者均采用S0MATOM Defintion FlashCT平掃或者3.T奧泰醫療MRI平掃、flair或DW1,確診癲癇者用常規腦電圖或者24 h動態腦電圖檢查,患者均由臨床經驗豐富的神經內科醫師做出診斷,急性腦梗死后出血轉化診斷標準及分型詳見《中國急性腦梗死后出血轉化診治共識2019》。卒中后癲癇發作診斷標準詳見《2017年國際抗癇聯盟(ILAE)》。所有患者及家屬均對本研究知情同意,經本院倫理委員會審核通過。

  共有660例患者符合納入及排除標準,除急性腦梗死后出血轉化規范治療外,根據是否應用阿托伐他汀鈣膠囊及應用劑量將其分為4組:0 mg/d(未應用)、10 mg/d、20 mg/d、40 mg/d,均在發病24 h內給藥,給藥1個月,各組臨床資料比較差異無統計學意義,見表1。

  表1 各組臨床資料比較
表1 各組臨床資料比較

  1.2、 納入及排除標準

  納入標準:(1)符合急性腦梗死后出血轉化診斷,并經頭顱CT/MRI等證實為首次急性腦梗死后出血轉化患者,腦卒中后癲癇發作符合2017年國際抗癇聯盟(1LAE)卒中后癲癇發作診斷標準;(2)急性起病,發病24 h入院;(3)既往無腦卒中、癲癇發作、神經系統外傷及手術病史;(4)發生癲癇發作后行腦電圖檢查明確卒中后癲癇發作者。排除標準:(1)腦出血、TIA、蛛網膜下腔出血、顱內靜脈血栓形成等引起的癲癇發作[3];(2)低血糖、低血鈣等引起的癇性發作[5];(3)嚴重精神障礙不能配合者;(4)嚴重心肺、肝腎等疾病患者;(5)對他汀類藥物過敏者。

  1.3 、研究方法

  除急性腦梗死后出血轉化規范治療外,根據根據分組劑量應用阿托伐他汀鈣膠囊(天方藥業有限公司,國藥準字H20051984)。

  1.4 、觀察指標

  (1)各試驗組卒中后癲癇發作發生率;(2)各試驗組癲癇發作類型:全面強直陣攣發作、癲癇持續狀態、單純局灶發作、復雜局灶發作;(3)懷疑有癲癇發作時行腦電圖或長程視屏腦電圖檢查,急性腦梗死后1周發生的癲癇發作為早發型癲癇發作,1周后為晚發型癲癇發作[6];(4)各試驗組不良反應發生情況:癥狀性腦出血量增加及腦水腫加重、肝腎功能明顯異常、肌酶明顯異常。

  1.5、 統計學方法

  本研究數據均用SPSS 20.0統計軟件處理,計量資料采用表示,組間比較采用t檢驗,計數資料用例數(n)表示,計數資料組間率(%)的比較采用c2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

  2、 結果

  2.1、 各組急性腦梗死出血轉化后癲癇發生率比較

  早發型癲癇發作與晚發型癲癇發作比較差異無統計學意義,見表2。

  表2 各組急性腦梗死出血轉化后癲癇發生率比較[n(%)]
表2 各組急性腦梗死出血轉化后癲癇發生率比較[n(%)]

  2.2、 各組卒中后癲癇發作的類型比較

  早發型癲癇發作與晚發型癲癇發作比較差異無統計學意義,均以全面強直陣攣發作為主,見表3。

  2.3 、各組患者不良反應比較

  各組癥狀性腦出血量增加及腦水腫加重、肝腎功能明顯異常、肌酶嚴重異常發生率比較差異均無統計學意義,且各組均未發生致死性腦出血量增加,見表4。

  3、 討論

  腦梗死是基于病理學、影像學、其他客觀證據和/或臨床證據證實的缺血導致的腦細胞死亡,是導致殘疾的第1位原因,同時也是我國居民的第2位死因[7],發病率約占全部腦卒中的70%。腦梗死急性期的神經系統并發癥,如腦水腫、出血轉化、癲癇發作等,即使不危及生命,但這些并發癥可能會導致功能恢復差,住院時間延長。急性腦梗死后出血轉化是急性腦梗死后缺血區血管重新恢復血流灌注后導致的出血,是急性腦梗死自然病程的一部分,也是改善血流療法的常見并發癥,其不僅與腦梗死后預后不良相關,也是上述有效療法明顯使用不足的重要原因[2],腦卒中后癲癇發作指腦卒中前無癲癇病史,在腦卒中后一定時間內出現癲癇發作并排除腦部和其他代謝性病變[8,9,10]。腦卒中后癇性發作可分為早發型癲癇發作和晚發型癲癇發作。根據最新ILAE指南,用7 d來區分早發型癲癇發作和晚發型癲癇發作,而國內為14 d。既往研究表明,卒中后癲癇發生率高達5%~15%[11,12],其中早發型癲癇發作集中在卒中后24 h內[6,13],發病率為2%~16%,通常表現為局灶性發作,而晚發型發作高峰在卒中后6~12個月[6,13],發病率為2%~11%,以全面強直-陣攣發作較為常見[14,15,16,17],Arboix等[6,18]報道腦梗死后48 h內早發型癲癇發作的發生率為2.2%,而Oseemann等[6,19]報道腦梗死后48 h內早發型癲癇發作的發生率為0.8%~5.5%。Ryvlin等[6,20,21]報道腦梗死后早發型癲發作發生率為2%~23%,晚發型癲癇發作發生率為3%~67%。缺血性卒中后早發型癲癇發作發生率為1.2%~4.2%,晚發型癲癇發作發生率為6%~9%,出血性卒中后早發型癇發作發生率為7.3%~16.2%,晚發型癲癇發作發生率為10%~15%。各研究發生率不同的原因可能是:(1)不同研究對患者的隨訪時間不同;(2)多數文獻采用回顧性分析,樣本量不同;(3)患者納入標準不同,有些研究只關注首次發生卒中患者的卒中后癲癇發病率,有些則只關注同時行EEG和CT/MRI檢查的患者;(4)由于EEG未被列入卒中后常規檢查,大部分研究資料只關注具有明顯臨床發作病史的患者,這就造成部分患者資料未被統計。對于急性腦梗死出血轉化后癲癇發作發生率目前尚無研究定論。腦卒中后繼發的癲癇發作能夠進一步增高顱內壓,加重腦水腫及腦組織缺血缺氧等,對患者預后產生不利影響,甚至可能引發腦疝導致患者死亡等。是否對出血性腦梗死患者應用進行預防性抗癇治療,目前大多數指南認為:不必對卒中患者進行預防性抗癲癇治療[22],對于卒中后癲癇發作的患者早發型可短期藥物治療(<6個月),而對于晚發型卒中后癲癇發作的患者,應進行長期藥物治療(2~5年)
  

  表3 各組卒中后癲癇發作的類型比較
表3 各組卒中后癲癇發作的類型比較

  表4 各組患者不良反應比較
表4 各組患者不良反應比較

  他汀類藥物(羥甲基成二CoA還原酶抑制劑),具有改善血脂、抗炎、抗氧化、改善內皮功能、抑制SMC(平滑肌細胞)增殖、抑制血小板聚集、穩定及逆轉斑塊、神經保護等作用。最新研究表明,他汀類藥物除了具有上述作用外,還有抗癲癇、抗驚厥,從而發揮神經保護等作用[23]。近年來研究發現他汀類藥物具有抗癲癇作用,但具有劑量依賴性,小劑量用藥時,劑量每增加1 mg,因癇性發作住院的風險降低5%;而大劑量用藥(50 mg/kg)則可以增加癇性發作頻率(大劑量用藥以小鼠為實驗模型)。Lee JK等[24]研究發現用立普妥(阿托伐他汀)預處理能有效降低K+誘導的發作活動、海馬神經元死亡、單核細胞浸潤和促炎基因表達,阿托伐他汀是腦梗死治療的基礎用藥,如能明確其預防卒中后癲癇發作的作用,可以提高大家對阿托伐他汀的重視程度,將減少卒中后癲癇發生率,改善患者預后。所以本研究旨在探討阿托伐他汀降低急性腦梗死出血轉化后癲癇發作的風險。

  研究表明,在未應用阿托伐他汀的165例急性腦梗死后出血轉化患者中,12例(7.2%)發生卒中后癲癇發作,其中6例(3.6%)為早發型,6例(3.6%)為晚發型。隨著阿托伐他汀應用劑量從10 mg/d增加至40 mg/d,急性腦梗死出血轉化后癲癇發作的發生率從5.5%降至1.2%,說明阿托伐他汀的應用與急性腦梗死出血轉化后癲癇發作的發生率減少相關且具有量效關系,未應用阿托伐他汀組與應用阿托伐他汀各組早發型急性腦梗死出血轉化后癲癇發作與晚發型急性腦梗死出血轉化后癲癇發作均由3.6%下降至0.6%,差異無統計學意義,說明阿托伐他汀可以減少急性腦梗死出血轉化后早發型及晚發型癇發作的發生風險。研究表明,他汀類藥物通過以下機制發揮作用:(1)神經元膽固醇的合成,降低NMDA受體功能,減少胞內鈣離子信號,從而降低神經元的興奮性起到抗癲癇作用;(2)抑制海馬回的炎癥因子細胞介素、腫瘤壞死因子的表達、膠質細胞的增生、齒狀回苔蘚樣纖維的異常增殖、減少異常棘波發放頻率等,起到抗癲癇作用;(3)降低膽固醇的水平使卒中發生風險下降,從而使癲癇發作風險降低[25]。

  在發生卒中后癲癇發作的28例患者中,13例(1.9%)為早發型,其中7例(53.8%)為全面強直陣攣發作,15例(2.3%)為晚發型,其中9例(60.0%)為全面強直陣攣發作,兩者比較差異無統計學意義。在發生急性腦梗死出血轉化后癲癇發作早發型與晚發型均以全面強直陣攣發作為主。早發型癲癇發作可能的發病因素[26]:(1)卒中導致腦組織缺血缺氧、梗死等,引起鈉泵衰端,腦組織鈉離子大量內流,出現過度去極化,從而引起癇性放電;(2)腦卒中后,腦組織發生出血,導致形成的血腫周圍腦組織缺血缺氧、低糖,導致代謝紊亂刺激神經元引發癇性放電;(3)腦卒中后腦組織水腫、內壓增高影響了神經元正常放電引起癇性放電;(4)腦卒中后引起體內酸堿代謝紊亂從而引起癇性放電;(5)腦出血急性期血液成分含鐵血黃素等致癇性放電;(6)腦出血后血管痙攣,缺血缺氧,谷氨酸釋放引起癇性放電;(7)應激致激素水平變化引起癇性放電。晚發型發作可能的發病因素[26,27]:(1)腦卒中后膠質細胞增生、瘢痕形成、腦組織粘連等導致神經元異常放電;(2)腦梗死后囊腔的直接刺激;(3)腦梗死后神經元逐漸變性壞死,導致梗死區域過度興奮;(4)腦卒中后血流動力學的改變與高血糖可能與遲發性發作有關。

  另外,未應用阿托伐他汀組未發生癥狀性腦出血量增加及腦水腫加重、肝腎功明顯異常(ALT、AST≥正常值3倍,Cr≥176μmol/L)、肌酶明顯異常(CK≥正常值10倍);應用10 mg/d組發生嚴重肝腎功異常者1例(0.6%),未發生癥狀性腦出血量增加及腦水腫加重、肌酶明顯異常;應用20 mg/d組發生癥狀性腦出血量増加1例(0.6%),未發生腦水腫加重,肝腎功能明顯異常2例(1.2%),肌酶明顯異常1例(0.63%);應用40 mg/d組發生癥狀性腦出血量增加1例(0.6%),未發生腦水腫加重,肝腎功能明顯異常3例(1.8%),肌酶明顯異常2例(1.2%)。各組癥狀性腦出血量增加及腦水腫加重、肝腎功能明顯異常、肌酶明顯異常發生率比較差異無統計學意義且各組均未發生致死性腦出血量增加。

  綜上所述,在卒中發病24 h內應用阿托伐他汀可以降低急性腦梗死出血轉化后癲癇發作的風險,在一定范圍內(0~40 mg/d),隨著他汀劑量的增加,卒中后癲癇發生率降低,且不同劑量均相對安全。

  本研究存在的不足之處:(1)樣本量少,且卒中后癲癇發病率偏低;(2)本研究僅納入急性腦梗死后出血轉化分型中的日HT、HT2型,對于未納入的PH1、PH2型是否有同樣的結論尚需進一步研究。故需要更多大樣本多中心研究進一步證實。

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    論文來源參考:宜晶晶,曾軍燕,趙雄飛.阿托伐他汀降低急性腦梗死出血轉化后癲癇發作的相關性研究[J].當代醫學,2020,26(09):19-23.
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